Старение долгое время считалось неизбежным процессом, но достижения биомедицины заставляют пересмотреть этот взгляд. Современные исследования показали, что биологические механизмы старения можно замедлить, а то и частично обратить с помощью лекарственных вмешательств. Учёные выделили ряд клеточных путей, влияющих на продолжительность жизни, и испытывают препараты, способные «взломать» эти процессы.
Вместо пассивного принятия возрастных изменений, медицина пытается продлить healthspan – период активного здорового долголетия. Эта передовая статья рассматривает основные молекулярные механизмы старения и фармакологические способы вмешательства в них – от лабораторных экспериментов до первых клинических испытаний.
Ученые выделяют несколько взаимосвязанных биохимических процессов, лежащих в основе старения. Эти «холмарки старения» (hallmarks of aging) включают нарушения метаболических и регенеративных функций клеток. Ключевые механизмы следующие:
mTOR – это центральный регулятор клеточного роста, чувствительный к питательным веществам. В молодом организме сигналинг mTOR способствует росту, но у взрослых хроническая активность mTOR ассоциируется с ускоренным старением. Уровни сигналов mTOR естественно снижаются с возрастом; если же их искусственно поддерживать повышенными, это приводит к преждевременному износу организма и повышенному риску рака.
Напротив, подавление mTOR – например, ограничением калорий или препаратом рапамицином – последовательно продлевает жизнь дрожжей, червей, мух и мышей. mTOR относится к категории сигналов питательности, и его балансируются другими путями (см. AMPK ниже).
AMPK – датчик энергетического статуса клетки. При энергодефиците (например, при голодании или физической нагрузке) AMPK включается и выключает mTOR для экономии ресурсов. Это переключает метаболизм клетки в режим «ремонта и очистки»: усиливается аутофагия (утилизация повреждённых компонентов) и улучшается инсулиновая чувствительность.
Повышенная активность AMPK связана с продлением жизни у модельных организмов, а препараты-активаторы AMPK (в частности, метформин) имитируют эффект диеты с пониженной калорийностью, способствуя здоровому старению.
Сиртуины – это ферменты-деацетилазы, регулирующие работу генов в ответ на стресс и уровень энергии. SIRT1 – наиболее изученный из них – зависит от кофактора NAD+ и влияет на множество процессов старения. Повышение активности SIRT1 ассоциировано со снижением воспаления, улучшением метаболизма и защитой от возрастных болезней.
Мыши с повышенной экспрессией сиртуинов или обработанные их активаторами демонстрировали отложенное старение в некоторых исследованиях. Именно SIRT1 стал мишенью для таких молекул, как ресвератрол, который изначально привлёк внимание как возможный «эликсир молодости». В целом, сиртуины рассматриваются как «гены долголетия», ускоряя восстановление клеток и предотвращая повреждения ДНК.
NAD⁺ (никотинамидадениндинуклеотид) – универсальный кофермент в клеточном метаболизме. Его уровень хронически снижается с возрастом, что считается одним из важных драйверов старения. NAD⁺ необходим для работы сиртуинов и ферментов восстановления ДНК; при его дефиците клетки теряют способность адекватно чинить повреждения и регулировать метаболизм.
Падение NAD⁺ зафиксировано в мышцах, крови и других тканях пожилых организмов. Восстановление уровня NAD⁺ (например, добавками-предшественниками) улучшает функцию митохондрий и активацию сиртуинов, что может замедлять старение.
С возрастом «энергетические станции» клетки – митохондрии – теряют эффективность. Накопление мутаций в митохондриальной ДНК, окисление ферментов дыхательной цепи и снижение биогенеза митохондрий приводят к упадку выработки АТФ. Одновременно дефектные митохондрии выделяют больше активных форм кислорода (свободных радикалов) и нарушают сигнальные пути клетки.
Это запускает порочный круг: энергетический голод и хроническое низкоуровневое воспаление (явление «воспаления старения»). Борьба с митохондриальной дисфункцией – например, с помощью антиоксидантов, стимуляции митофагии или увеличения NAD⁺ – рассматривается как важное направление геропротекции.
В ответ на критические повреждения или истощение ресурса деления некоторые клетки входят в состояние сенесценции – они прекращают делиться, но не погибают. Сенесцентные клетки накапливаются с возрастом (их доля растёт в старых тканях) и выделяют набор воспалительных факторов – т.н. SASP (senescence-associated secretory phenotype).
Они как бы «отравляют» окружение: вызывают хроническое воспаление, фиброз, стимулируют старение соседних клеток и нарушают работу тканей. В молодости иммунная система регулярно устраняет такие клетки, но с годами этот «мусоросбор» ослабевает. Накопление сенесцентных клеток считается одной из причин возрастных болезней и дряхления организма.
Обратно, удаление старых клеток экспериметально привело к продлению жизни у мышей и улучшению функций тканей. На этом основана идея сенолитиков – лекарств, селективно уничтожающих стареющие клетки.
Важно отметить, что перечисленные механизмы тесно связаны между собой. Например, дефицит NAD⁺ ухудшает работу митохондрий и сиртуинов, гиперактивация mTOR подавляет аутофагию и способствует накоплению дефектных митохондрий, сенесцентные клетки вызывают воспаление, повреждающее ДНК и ускоряющее теломерное укорочение и т.д.
Поэтому современные подходы продления жизни зачастую нацелены сразу на несколько «узлов» сети старения.
Одним из первых прорывов в геронтологии стало открытие эффекта рапамицина – антибиотика, ингибирующего комплекс mTOR. Рапамицин (синоним: сиролимус) изначально применялся как иммунодепрессант при трансплантации, однако эксперименты на животных радикально поменяли его репутацию.
В 2009 году международная группа учёных сообщила, что добавление рапамицина в корм продлевает жизнь мышей даже при начале лечения в пожилом возрасте (эквиваленте ~60 лет у людей). Средняя и максимальная продолжительность жизни выросла; по расчетам до возраста 90% смертности прибавка составила ~14% у самок и 9% у самцов.
Важно, что эффект воспроизводился на разных генетических линиях мышей и не зависел от конкретных возрастных болезней: рапамицин замедлял сам процесс старения. В последующие годы эти данные подтвердились и расширились. Рапамицин продлевает жизнь не только мышам, но и червям, мухам, дрожжам – всем организмам, где это проверяли. Он также отсрочил начало множества заболеваний старости у животных: болезнь Альцгеймера, рак, кардиомиопатии и др.
Такое широкое действие объясняется позицией mTOR на перекрёстке метаболических путей: тормозя mTOR, рапамицин имитирует состояние калорийного ограничения, усиливает аутофагию (клеточную «уборку»), сдерживает бесконтрольное деление клеток и хроническое воспаление.
Успех на грызунах вызвал большой интерес к рапамицину как потенциальному анти-эйджинг препарату для людей. Уже есть примеры применения его производных у пожилых: так, в исследовании Novartis (2014) низкие дозы рапалогов (ингибиторов mTORC1) улучшили иммунный ответ на гриппозную вакцину у людей старше 65 лет.
Другой небольшой эксперимент показал, что рапамицин при периодическом приёме может улучшать ряд биомаркеров старения у пожилых (например, функцию иммунных клеток). Важным стал вопрос безопасности: ведь большие дозы рапамицина подавляют иммунитет и могут вызывать метаболические побочные эффекты (гипергликемию, дислипидемию).
Однако было обнаружено, что малые дозы и прерывистые режимы могут смягчить эти риски. Например, в пилотном исследовании на мартышках (приматах) длительное лечение рапамицином практически не повлияло негативно на их метаболическое здоровье: не изменился вес, липиды крови и толерантность к глюкозе, а побочные эффекты оказались минимальными.
Эти данные вселяют оптимизм, что при правильно подобранной схеме (например, раз в неделю небольшая доза – режим, который уже неофициально используют некоторые геронтологи) рапамицин сможет улучшить здоровье пожилых людей и потенциально продлить им жизнь. В настоящее время проводятся несколько клинических испытаний рапамицина и его аналогов у пожилых без конкретных заболеваний, чтобы оценить их влияние на биомаркеры старения и функциональное состояние организма.
Рапамицин – мощное средство, требующее осторожности. Среди известных побочных действий: изъязвления слизистой рта (стоматиты), повышение уровня холестерина и триглицеридов, инсулинорезистентность, задержка заживления ран и иммунное подавление.
Однако в контексте антивозрастного применения речь идёт о меньших дозах, чем в трансплантологии, и часто о прерывистом приёме (например, 1 раз в неделю или несколько недель приём – несколько недель отдых). Некоторые исследования на животных даже показывают, что интервальный приём рапамицина (циклично) может давать большую пользу с меньшим риском, чем постоянный приём.
Также отмечено, что часть метаболических побочек носит временный характер – например, повышение уровня триглицеридов в крови со временем сглаживается. Тем не менее, рапамицин остаётся экспериментальным подходом к продлению жизни человека: без наблюдения врача и мониторинга его использовать не рекомендуется.
Ведутся долгосрочные испытания, которые должны ответить, перевешивает ли польза (меньше болезней старости, лучше физическая форма) потенциальные риски. Если ответ окажется положительным, рапамицин может стать первым реально действующим геропротектором в клинической практике.
Метформин – хорошо известное средство от диабета 2 типа, применяемое с 1950-х годов. Интересно, что данные многолетних наблюдений за диабетиками навели учёных на мысль: метформин может замедлять старение и у недиабетиков.
Пациенты с диабетом, принимающие метформин, в ряде исследований демонстрировали меньшую заболеваемость раком и болезнями сердца, чем те, кто лечился другими сахароснижающими средствами. Более того, одно крупное британское исследование отметило, что диабетики на метформине жили не меньше, а по некоторым данным даже дольше, чем люди без диабета.
Конечно, такие эпидемиологические находки требуют проверки – ведь возможно, метформин принимают более мотивированные пациенты или есть другие факторы. Тем не менее, совокупность лабораторных и клинических данных сделала метформин главным кандидатом на репозиционирование как «таблетки от старости».
Механизмы действия метформина хорошо изучены в контексте метаболизма. Он понижает уровень глюкозы и инсулина в крови, тормозя избыточные анаболические сигналы. Ключевая молекула-мишень метформина – фермент AMPK, тот самый «энергетический датчик».
Метформин слегка блокирует митохондриальный комплекс I, уменьшая выработку АТФ, из-за чего в клетке повышается отношение AMP/ATP и активируется AMPK. В результате запускаются эффекты, сходные с диетическим ограничением калорий: усиливается утилизация глюкозы, повышается чувствительность к инсулину, уменьшается синтез холестерина и жира.
Также метформин обладает противовоспалительными свойствами и снижает накопление повреждений от свободных радикалов. В экспериментах на животных метформин частично имитирует пользу умеренного голодания.
Например, в работе 2013 года было показано, что длительное добавление метформина в пищу средневозрастных мышей продлило им жизнь примерно на 5%, улучшив при этом ряд показателей здоровья (двигательную активность, профиль липидов и т.д.). Важно, что слишком высокая доза метформина, напротив, укоротила жизнь мышей – напоминая нам, что больше не всегда лучше и нужен оптимальный режим дозирования.
Протекторный эффект метформина подтверждается и в модели нематод (червей C. elegans), и в некоторых экспериментах на дрожжах.
Наиболее ожидаемым событием геронтологии последних лет стало инициирование масштабного клинического испытания TAME (Targeting Aging with Metformin). Это первое в своём роде плацебо-контролируемое исследование, официально нацеленное не на конкретную болезнь, а на процесс старения.
Под руководством гериатра Нира Барзилая (Albert Einstein College of Medicine, США) планируется набрать ~3000 пожилых людей (65-79 лет) и в течение 5-6 лет наблюдать, задержит ли метформин появление возрастных заболеваний.
Поскольку регуляторы пока не признают «старение» самостоятельной мишенью, первичной конечной точкой выбрана совокупность нескольких болезней (инфаркт, инсульт, онкология, деменция и пр.) или смерть. Грубо говоря, проверяется, сможет ли метформин отодвинуть целый букет возрастных патологий сразу – то есть продлить здоровую жизнь.
Старт TAME несколько раз откладывался из-за недостатка финансирования (препарат дешёвый, патент давно истёк, и фармкомпании не спешат платить за его испытания). Однако на 2023–2024 годы проект наконец получил поддержку NIH и частных фондов на начальные этапы.
Если TAME подтвердит гипотезу, это станет историческим доказательством принципа: старение как таковое можно замедлить лекарством. Вслед за метформином двери откроются для тестирования других кандидатов.
Метформин – один из самых безопасных и хорошо переносимых рецептурных препаратов, но у него есть особенности. К частым побочным эффектам относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея, вздутие); их обычно удаётся минимизировать, начиная с малой дозы и постепенно повышая.
Длительный приём метформина может снижать всасывание витамина B12, поэтому пожилым на нём рекомендуют контролировать уровень B12. Самое серьёзное, но крайне редкое осложнение – лактоацидоз (накопление молочной кислоты в крови), который бывает у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью; поэтому метформин противопоказан при значительном снижении функции почек.
В целом же у здоровых пожилых метформин в умеренной дозе (например, 1500–2000 мг в сутки, как планируется в TAME) ожидается переноситься хорошо. Многие биохакеры уже включили метформин в свой рацион долголетия.
Однако врачи предупреждают: до получения результатов крупных исследований назначать метформин людям без диабета следует с осторожностью. Возможны и нюансы: например, есть данные, что у очень худых пожилых метформин может чрезмерно уменьшать уровень глюкозы и приводить к слабости.
Также обсуждается, что метформин может слегка снижать эффект от силовых тренировок (влияя на набор мышечной массы) – это важно учесть активным долгожителям. Тем не менее, метформин остаётся самым многообещающим кандидатом геропротектора, потому что сочетает низкую цену, хорошую изученность и многоцелевое действие (против диабета, воспаления, рака). Если «взломать старение» удастся хоть одним препаратом, скорее всего, это будет именно он.
Одним из самых революционных направлений геронтологии последних лет стала разработка сенолитиков – препаратов, устраняющих старые (сенесцентные) клетки. Как упоминалось, накопление «отживших» клеток, которые уже не делятся, но и не умирают, вносит большой вклад в старение тканей.
Такие клетки выделяют воспалительные молекулы и ферменты, повреждающие окружающие здоровые клетки и вызывающие хроническое воспаление (inflammaging). Идея сенолитической терапии проста: выборочно уничтожить эти «плохие» клетки, чтобы омолодить ткань и снять лишний воспалительный фон.
Первые доказательства работоспособности подхода получены генетическими методами: в 2016 году учёные Mayo Clinic встроили мышам «самоуничтожающую» генную конструкцию, активирующуюся только в сенесцентных клетках. У таких генно-модифицированных животных чистка стареющих клеток в среднем продлила жизнь на 17–35% и заметно улучшила состояние тканей.
Практически это выглядело так: обработанные мыши дольше сохраняли шерсть гладкой и блестящей, меньше теряли мышечную массу, реже болели раком и имели более здоровые почки по сравнению с контролем. Вслед за этим исследователи начали искать химические сенолитики – вещества, которые можно ввести извне, чтобы добиться аналогичного эффекта.
Первым известным коктейлем сенолитиков стал дуэт противоракового препарата дазатиниба (ингибитор тирозинкиназ, применяемый при лейкозе) и натурального флавоноида кверцетина (есть в яблоках, луке).
В 2015 году команда во главе с Дж. Кирклендом (Mayo Clinic) показала, что D+Q убивают сенесцентные клетки in vitro и in vivo, причём каждая из этих молекул дополняет другую по спектру мишеней.
Введенная пожилым мышам периодически, комбинация D+Q улучшила функцию сердечно-сосудистой системы, лёгких и костей, а также продлила здоровый период жизни животных.
В дальнейшем D+Q успешно испытали на первой группе пожилых пациентов – с идиопатическим лёгочным фиброзом (смертельное возраст-ассоциированное заболевание лёгких). Курс из трёх недель (по 2 дня приёма в неделю) улучшил физическую выносливость и показатели здоровья у этих пациентов, без серьёзных побочных эффектов, что стало первой демонстрацией эффективности сенолитиков у человека.
Конечно, D+Q – не идеальный коктейль (длительный приём дазатиниба токсичен для костного мозга, а кверцетин имеет низкую биодоступность), но он проложил дорогу целому классу новых лекарств.
Это ещё один природный флавоноид (выделен из клубники и хурмы), который оказался мощным сенолитиком. Среди 10 исследованных растительных соединений фисетин показал наибольшую способность избирательно убивать сенесцентные клетки.
В экспериментах на старых мышах разовая высокодозная терапия фисетином в очень позднем возрасте (22 месяца – эквивалент ~75 лет у человека) дала поразительный результат: состояние тканей улучшилось, воспаление снизилось, а главное – медианная и максимальная продолжительность жизни выросла.
Причём эффект достигнут даже при начале лечения «на склоне возрастов». Это вселяет надежду, что сенолитики способны восстанавливать здоровье и в пожилом возрасте, удаляя накопленный «балласт» из стареющих клеток.
Работа была опубликована в 2018 году (EbioMedicine) и привлекла внимание к фисетину как доступной добавке-антиэйдж. Уже идут клинические исследования фисетина у людей: например, проверяется, поможет ли он при возрастной дисфункции костно-мышечной системы (хрупкость, саркопения).
Достоинство фисетина – его относительная безопасность (он продаётся как пищевая добавка), однако вопрос доз и схем приёма открыт. В мышиных эквивалентах использовали очень высокие дозы кратковременно.
В разработке находятся десятки молекул, нацеленных на разные антиапоптотические пути в сенесцентных клетках. Например, компанией Unity Biotechnology исследовались молекулы UBX0101 (при остеоартрозе колена) и UBX1325 (при возрастной макулодистрофии сетчатки) – однако первые результаты оказались скромными, и эти препараты не дошли до регистрации.
Другие перспективные классы – это ингибиторы белков BCL-2 (аналогично действию дазатиниба), молекулы, нарушающие про-сенсцентные сигналы SASP, и даже генные терапии, избирательно экспрессирующие убийственные гены в стареющих клетках.
Отдельно можно упомянуть про-сенсцентные вакцины – оригинальный подход, когда иммунную систему обучают распознавать маркеры стареющих клеток и устранять их (такой прототип вакцины против белка proTOR была недавно успешно протестирована на мышах, снизив у них фиброз).
Несмотря на впечатляющие результаты, сенолитики поднимают ряд вопросов. Во-первых, не нанесём ли мы вред, устраняя сенесцентные клетки? Ведь старение клетки – это защитный механизм против рака (лучше клетке остановиться, чем бесконтрольно делиться с мутациями).
Сенесцентные клетки участвуют и в заживлении ран, эмбриональном развитии – то есть не всегда «зло». Здесь важно, что сенолитики применяются эпизодически, а не постоянно, и их задача – убрать именно хронически накопившиеся клетки в старом организме, когда баланс смещён в сторону вреда.
Второй вопрос – специфичность. Идеальный сенолитик должен бить только по старым клеткам, не затрагивая здоровые. D+Q и фисетин уже демонстрируют определённую специфичность, поскольку сенесцентные клетки отличаются экспрессией про-выживательных факторов (BCL-xL, ephrins и др.), на которые нацелены эти препараты.
Но полной избирательности пока нет, и возможны побочные эффекты: скажем, дазатиниб бьёт по костному мозгу, а массовая гибель клеток в организме может вызвать острую воспалительную реакцию. К счастью, в первых опытах ничего катастрофичного не наблюдали – видимо, иммунная система успевает утилизировать убранные клетки.
Третий момент – оценка эффекта. Как понять, что сенолитик сработал у человека? Нужны надёжные биомаркеры: например, снижение уровня p16Ink4a-позитивных клеток в биопсии или уменьшение концентрации SASP-факторов в крови. Эти методики только разрабатываются.
В целом сенолитики представляют один из самых захватывающих путей «взлома старения». Они прямо нацелены на одно из ключевых звеньев процесса – клеточный мусор, который накапливается с возрастом.
Возможно, в комбинации с другими подходами (метаболическими, гормональными) сенолитическая терапия позволит не только продлить годы жизни, но и существенно улучшить её качество в старости – убрав источник хронических болячек и воспаления.
Уже само то, что одномоментное лечение в конце жизни мыши продлевает ей оставшуюся жизнь, вызывает осторожный оптимизм. Предстоящие 5–10 лет исследований покажут, смогут ли «ликвидаторы старых клеток» войти в арсенал гериатрии.
Как отмечалось ранее, уровень NAD⁺ в организме с возрастом падает, что негативно сказывается на работе митохондрий, активации сиртуинов, репарации ДНК и других процессах. Поэтому логичной стратегией кажется восполнение запасов NAD⁺.
Непосредственно принимать NAD⁺ бесполезно – эта большая молекула не проникает в клетки. Однако существуют его биосинтетические предшественники (производные витамина B3), которые хорошо усваиваются и повышают концентрацию NAD⁺ в тканях.
К таким относятся никотинамид рибозид (NR), никотинамид мононуклеотид (NMN), а также обычная ниациновая кислота (никотиновая кислота, витамин PP) и никотинамид. Из них наибольшее внимание привлекли NR и NMN как наиболее эффективные и хорошо переносимые.
NR – это производное ниацина, присутствующее в следовых количествах в молоке. В последние годы его научились синтезировать, и он продаётся как добавка (торговые названия Niagen, TruNiagen). В организме NR превращается в NMN, а затем в NAD⁺.
Эксперименты на мышах показали, что диетическое добавление NR повышает уровень NAD⁺ в разных органах и может улучшать некоторые возрастные функции. Например, у пожилых мышей NR улучшал работу митохондрий в мышцах, повышал выносливость и даже улучшал когнитивные функции в моделях деменции. NR также снижал жировую инфильтрацию печени и воспаление у старых животных.
Однако влияние на продолжительность жизни не столь ясно: в одних работах NR слегка продлевал жизнь дрожжей и червей, в других – не давал существенного эффекта на жизнь мышей, хотя и улучшал их здоровье.
Клинические исследования NR показали, что он безопасно повышает уровень NAD⁺ у людей. В одном испытании у пожилых людей 65–80 лет прием 500–1000 мг NR в день увеличил NAD⁺ в крови на ~60% и сопровождался снижением некоторых провоспалительных цитокинов.
В другом пилотном исследовании у мужчин средних лет с избыточным весом NR (2000 мг/сут) улучшил функцию мышц и снизил содержание жира в печени. NR не вызывает flushing (приливов, как никотиновая кислота) и вообще мало дает побочных эффектов – иногда отмечают легкое расстройство желудка в высоких дозах.
NMN – это молекула на одну ступень ближе к NAD⁺ (собственно, NR сначала фосфорилируется в NMN). Некоторые исследования предпочтительно используют NMN, считая, что он быстрее усваивается.
Долгое время считалось, что NMN хуже проникает в клетки, но недавно найден специальный транспортер в мембранах кишечника и других тканей, перекачивающий NMN внутрь.
Исследования доктора Синклера и др. показали, что длительное введение NMN омолаживает метаболизм мышей: повышается плотность капилляров в мышцах, улучшается чувствительность к инсулину, активируются гены ремонта ДНК.
В одной работе пожилые мыши на NMN бегали на беговой дорожке почти как молодые, тогда как их собратья без NMN быстро уставали. Хотя на продолжительность жизни NMN прямого влияния не продемонстрировал (по крайней мере, в опубликованных данных), его эффект на здоровье был очевиден.
В клинических испытаниях NMN тоже проявил себя позитивно. Японские ученые провели несколько фаз безопасности: доза до 500 мг NMN в сутки признана безопасной, серьезных побочных действий не выявлено.
В 2021 году вышли результаты небольшой RCT: у 25 пожилых мужчин прием 250 мг NMN ежедневно в течение 12 недель улучшил мышечную силу и способность к аэробным упражнениям, а также слегка понизил уровень иммунного воспаления, по сравнению с плацебо.
Этот вопрос пока открыт. Критики указывают, что вмешательство в один метаболит может быть недостаточным: возрастное снижение NAD⁺ – скорее симптом множества процессов (повышенной активности ферментов-расходчиков, как CD38, PARP и т.д.), и просто поднять NAD⁺ – не значит исправить всё остальное.
Более того, есть опасения, что у людей с предраковыми состояниями дополнительный NAD⁺ может поспособствовать росту опухолей, питая их энергией. Однако на данный момент данных о повышенном раке у принимающих NR/NMN нет. Напротив, умеренное повышение NAD⁺ может улучшать иммунный надзор и стабильность генома, что скорее предотвращает рак.
Пока можно сказать, что NAD⁺-терапия обещает повысить "биологическую молодость" метаболизма. Исследование 2023 года с комплексной добавкой (содержащей предшественники NAD⁺ и стимуляторы его синтеза) показало: за 2 месяца приема у пожилых повысился уровень NAD⁺ в крови, возросла активность SIRT1, снизились маркеры воспаления и даже наблюдался сдвиг некоторых показателей крови к более молодым значениям.
Всё это пока лишь суррогатные маркеры, но они идут в нужном направлении. Возможно, комбинация NAD⁺-прекурсоров с другими геропротекторами даст синергетический эффект. Например, в опытах на мышах сочетание ресвератрола (активатор сиртуинов) и рапамицина лучше защищало от метаболических нарушений, чем каждый по отдельности – что намекает: пути долголетия взаимодополняемы.
Важный момент: в 2022 году FDA США заявило, что NMN (близкий по сути к NR) рассматривается как лекарство, и поэтому его продажа как БАДа запрещается. NR пока доступен, но ясно, что тема NAD⁺ привлекла интерес фармкомпаний, и возможны более строгие регулирования.
В дополнение к вышеописанным основным категориям, существует ряд перспективных соединений, которые изучаются как потенциальные геропротекторы. Рассмотрим некоторые из них:
Эта молекула – метаболит цикла Кребса – неожиданно вышла на авансцену геронтологии после работ Института Бака (США). В 2020 г. было показано, что добавка кальций-альфа-кетоглутарата в пищу средневозрастных мышей продлевает им здоровую жизнь.
Самки мышей прожили на 8–20% дольше, самцы – на ~10%, при этом у всех снизились признаки старения: шерсть дольше оставалась гладкой, улучшилась походка, уменьшилось воспаление.
AKG, будучи важным компонентом энергетического обмена, с возрастом резко падает в организме (к 80 годам уровень у людей ~10% от молодости). Восполнить его с пищей трудно, но возможно через добавки.
Механизмы, через которые AKG влияет на старение, до конца не ясны. Известно, что он участвует в регуляции эпигенетики (кофактор для ферментов деметилаз), влияет на синтез коллагена и иммунные функции.
В старых мышах AKG-супплементация снизила уровень провоспалительных цитокинов и удлинила период здоровья без болезней. Сейчас идут первые испытания AKG у людей.
Микродозы лития – возможно, неожиданный претендент в сфере антистарения. Литий известен как лекарство от биполярного расстройства, но эпидемиологи заметили интересный факт: в районах с более высоким содержанием лития в питьевой воде люди живут чуть дольше и реже страдают болезнью Альцгеймера.
Это натолкнуло учёных на мысль, что литий в малых дозах может защищать от возрастных болезней мозга и не только. Исследования на модельных организмах поддерживают эту идею: дрозофилы, получавшие микродозы лития, жили дольше, частично за счёт активации стрессоустойчивых генов и подавления GSK-3 (фермента, связанного со старением).
В 2018 году исследователи из King's College London изучили длину теломер у пациентов, длительно принимающих литий по поводу биполярного расстройства. Оказалось, чем дольше терапия литием, тем длиннее теломеры – то есть биологический «возраст» их клеток меньше.
Авторы заключили, что литий, вероятно, замедляет молекулярное старение клеток, возможно через уменьшение хронического стресса и воспаления.
Ресвератрол – натуральный антиоксидант из винограда – прославился в 2006 году, когда было показано, что он продлевает жизнь мышам на высококалорийной диете. У мышей на жирной пище с ресвератролом значительно улучшилось здоровье и на 30% снизилась смертность по сравнению с такими же перекормленными мышами без добавки.
Ресвератрол активирует сиртуины (в частности, SIRT1) и имитирует эффекты калорийной депривации. Однако последующие исследования охладили первоначальный энтузиазм: у мышей на обычной диете ресвератрол не увеличивал максимальную продолжительность жизни (хотя мог улучшать здоровье), а его биодоступность у людей низкая.
Тем не менее, ресвератрол остаётся объектом интенсивных исследований как молекула, улучшающая метаболическое здоровье. У людей добавки ресвератрола (в дозах ~500 мг в день) показали улучшение чувствительности к инсулину при преддиабете, снижение маркеров воспаления и даже улучшение памяти в некоторых испытаниях.
Акарбоза – ещё один противодиабетический препарат, продливший жизнь самцам мышей на 22% в исследованиях ITP. Блокируя усвоение углеводов в кишечнике, она сглаживает пики глюкозы и инсулина после еды, уменьшая сигнализацию, ускоряющую старение.
17-α-эстрадиол – неактивный с точки зрения полового действия стереоизомер эстрогена. Он продемонстрировал самый большой эффект продления жизни у самцов мышей среди всех тестируемых соединений – на 19%. Эффект отсутствовал у самок, предположительно потому, что у них аналогичные пути уже активированы собственными гормонами.
Эти примеры показывают разнообразие подходов к продлению жизни, а также важность учёта половых различий – не все геропротекторы одинаково эффективны для мужчин и женщин.
Разумеется, список кандидатов далёк от завершения. Сюда же можно добавить и горметины (вещества, вызывающие легкий стресс-ответ, как хитозан или хиллаторы металлов), и пептидные биорегуляторы (например, эпиталон из России, о котором спорят), и новые нейропротекторы (для профилактики деменции). Каждый месяц появляются сообщения об очередной молекуле, продлившей жизнь мыши или червя. Но немногие доходят до испытаний на людях.
Залог успеха, вероятно, будет в комбинированной терапии. Старение – многогранный процесс, и маловероятно, что одна пилюля решит все его аспекты. Например, уже обсуждается возможность совмещать метформин (метаболический эффект), рапамицин (аутофагия и противорак), сенолитики (очистка клеток) и NAD⁺ бустеры (энергия и репарация) в едином курсе для пожилых – некий «коктейль долголетия».
Подводя итог, взлом старения из области фантастики постепенно переходит в плоскость научных экспериментов и клинических испытаний. Мы разобрали, как на молекулярном уровне старение обуславливается изменениями в сигнальных путях (mTOR, AMPK, SIRT1), энергетическом балансе (NAD⁺, митохондрии) и клеточном составе тканей (сенесцентные клетки).
Фармакологические подходы нацелены на коррекцию этих изменений: ингибирование избыточных ростовых сигналов (рапамицин), имитация энергетической нехватки (метформин), пополнение коферментов молодости (NAD⁺ прекурсоры), устранение повреждённых клеток (сенолитики) и т.д. Каждый из этих подходов уже продемонстрировал успех в экспериментах на животных – иногда ошеломляющий (как в случае с рапамицином или сенолитиками).
Первые осторожные шаги делаются и в клинике: если проекты вроде TAME увенчаются удачей, это изменит саму парадигму здравоохранения, сместив акцент с лечения конкретных болезней к превентивной терапии старения как такового.
Конечно, перед учёными ещё много препятствий. Надо убедиться, что продлевая жизнь, мы не удлиняем период немощности – цель именно продлить здоровую жизнь. Нужны надёжные биомаркеры, чтобы быстро оценивать эффективность интервенций, не дожидаясь десятилетий наблюдений. Придётся переосмыслить и регуляторные нормы: сегодня ни FDA, ни EMA не признают «старение» заболеванием, а значит нет очевидного пути одобрения лекарства, «просто замедляющего старение».
Важна и тема этики: продление жизни ставит вопросы о перенаселении, распределении ресурсов, доступности дорогих препаратов для всех слоев населения. Есть и футуристические направления вроде нейротехнологий, нейроэмуляции сознания или генной инженерии омоложения – но они пока гораздо дальше от практической реализации, чем описанные фармакологические методы.
Реалистичный сценарий ближайших 10-20 лет – это появление проверенных схем терапии, которые можно будет назначать людям в среднем и старшем возрасте, чтобы они дольше оставались здоровыми и активными.
Мы находимся лишь в начале пути. Но уже теперь научно обоснованный подход к «взлому старения» перестал быть мечтой. Каждый из упомянутых препаратов – не чудодейственное зелье, а инструмент, влияющий на конкретные узлы биологии старения. По мере накопления знаний эти инструменты будут улучшаться.
Возможно, следующее поколение будет воспринимать регулярный приём геропротекторов так же обыденно, как нынешнее поколение – витамины или статины. Взломать код старения сложно, но ключевые комбинации символов уже начинают вырисовываться. И хотя бессмертие остаётся уделом мифов, продлить человеческую жизнь на десятилетия, сохранив её качество – цель, которая теперь видится достижимой, опираясь на строгую науку и рациональный оптимизм.